古今中(zhōng)外(wài)，神話(huà)故事也好，真實事件也罷，人們對長壽的追求從未停下(xià)腳步，對于衰老的抗拒也是存于心底。其實很多人怕的不是經曆歲月，而是歲月帶給我(wǒ)們的生(shēng)理和心理上的負擔。

也許此時的你對“長生(shēng)”這一(yī)概念還能不屑一(yī)顧，但如果真有一(yī)顆“長生(shēng)藥”放(fàng)在面前，你還能抵住誘惑嗎(ma)？

不久前，來自中(zhōng)國科學院上海營養與健康研究所的孫宇研究團隊，成功發掘出抗衰界新星——原花青素C1（PCC1）。

PCC1是葡萄籽提取物(wù)中(zhōng)的一(yī)種天然化合物(wù)，研究者們發現PCC1能夠***且有選擇性地清除各種類型、各種誘因産生(shēng)的衰老細胞，而不影響增殖細胞，突破了當前抗衰藥物(wù)的局限性。

論文首頁截圖

在我(wǒ)們體(tǐ)内有一(yī)群“老而不死的僵屍細胞”——衰老細胞。這些細胞基本停止增殖，但仍然保留着代謝活性，分(fēn)泌炎性細胞因子、生(shēng)長因子和蛋白(bái)酶爲主的衰老相關分(fēn)泌表型（SASP），阻礙組織再生(shēng)，促進慢(màn)性炎症[2]。

目前，科學家們已經開(kāi)發出一(yī)系列藥物(wù)靶向清除衰老細胞。這些藥物(wù)被稱爲senolytics（直譯即“摧毀衰老”），主要靶向作用于衰老細胞對凋亡的抵抗機制，在臨床前研究中(zhōng)表現出了一(yī)定的效果。

然而，這些senolytics藥物(wù)大(dà)都依賴于衰老細胞的細胞類型，或在人體(tǐ)内表現出不可忽視的細胞毒性，因此大(dà)大(dà)限制了現有senolytics藥物(wù)實際用途。

于是，尋找一(yī)個靶向性更強、能夠克服衰老細胞異質性、***的senolytics藥物(wù)，成爲了抗衰界科學家們的共同目标。

孫宇和他的團隊先是從天然藥庫（PDMA）中(zhōng)篩選，發現葡萄籽提取物(wù)（GSE）具有senolytics的作用。在對葡萄籽提取物(wù)的衆多天然化合物(wù)進行HPLC-QTOF-MS分(fēn)析後，研究者們将目光初步鎖定在了PCC1身上。

其實在此之前，PCC1也并不是什麽小(xiǎo)透明。已有研究發現，葡萄籽中(zhōng)的原花青素具有減少氧化損傷、抑制炎症反應、誘導癌細胞凋亡等生(shēng)物(wù)活性[3]。其中(zhōng)，PCC1還能夠誘導DNA損傷、導緻細胞周期阻滞以及檢查點蛋白(bái)激酶的表達增加，并通過調節BCL-2、caspases 3、caspases 9等促凋亡因子的活性來誘導癌細胞凋亡[6]。

于是研究者們認爲，既然PCC1有“駕馭”促凋亡因子的潛質，那麽會不會在誘導衰老細胞凋亡上也有一(yī)手呢？

體(tǐ)外(wài)實驗結果顯示，PCC1能夠***誘導衰老細胞凋亡卻不對增殖細胞造成影響，在低濃度（50μM）時就已經展現出senolytics的作用。在濃度≤200μM時，随着濃度增高，衰老細胞的存活率就越低。濃度≥600μM時出現毒副作用。

進一(yī)步在多種人類細胞模型（人胎兒肺成纖維細胞、人臍靜脈内皮細胞、人間充質幹細胞）中(zhōng)發現，PCC1能夠有效誘導各種類型、不同誘因導緻的衰老細胞凋亡，而對增殖細胞沒有毒性。

***且不受限于衰老細胞的異質性

（不同誘因：TIS，博來黴素治療；RS，複制；OIS，緻癌基因）

從機制上來看，PCC1确實能夠通過調節促凋亡因子活性來清除衰老細胞。

根據轉錄組分(fēn)析得知(zhī)，經PCC1處理後的衰老細胞中(zhōng)，大(dà)量SASP因子顯著下(xià)調，而Noxa、Puma等多種促凋亡因子顯著上調。一(yī)旦将衰老細胞中(zhōng)的Noxa、Puma敲低表達，PCC1的威力也就大(dà)打折扣。也就是說，促凋亡因子Noxa、Puma大(dà)大(dà)助力了PCC1對衰老細胞的“絞殺”。

不僅如此，雖說PCC1作爲原花青素家族中(zhōng)的一(yī)員(yuán)，對增殖細胞很友好，能夠增加細胞活力、降低活性氧含量并減少氧化損傷，但對衰老細胞就有些“雙标”。

研究者們發現，PCC1能夠損害衰老細胞的線粒體(tǐ)功能完整性，導緻線粒體(tǐ)膜電位顯著降低，細胞色素c由線粒體(tǐ)釋放(fàng)到細胞質中(zhōng)，細胞内活性氧等自由基的含量非但沒降，反而上升。 

保護友軍，痛擊敵軍

（CTRL：增殖細胞；SEN：衰老細胞）

爲了确定PCC1日後能夠擔任起抗衰大(dà)任，孫宇和他的團隊在小(xiǎo)鼠模型中(zhōng)進行了一(yī)系列體(tǐ)内實驗。

不負衆望。PCC1的治療能夠有效清除小(xiǎo)鼠（C57BL/6J）體(tǐ)内的衰老細胞，在所有體(tǐ)内實驗中(zhōng)也沒有觀察到小(xiǎo)鼠的尿素、肌酐、肝酶、體(tǐ)重及免疫功能等受到顯著影響。

那些接受PCC1治療的小(xiǎo)鼠（每兩周注射一(yī)次，每次劑量爲20mg/kg），與衰老相關的外(wài)觀改變、身體(tǐ)功能障礙和病理事件等都得到了緩解。對于24-27個月大(dà)的高齡小(xiǎo)鼠（≈人類的75-90歲）來說，治療後剩餘健康壽命比對照組小(xiǎo)鼠延長了64.2%（相當于整體(tǐ)壽命延長9.4%），死亡風險降低35%（P<0.0001）。

d-h：減輕了小(xiǎo)鼠的走速、握力等生(shēng)理功能障礙

l-m：小(xiǎo)鼠治療後壽命延長

更令人驚喜的是，PCC1與化療藥物(wù)米托蒽醌（MIT）聯合使用時，竟有抗癌奇效。

研究者們發現，接受PCC1單藥治療時，小(xiǎo)鼠（NOD-SCID）的腫瘤大(dà)小(xiǎo)和生(shēng)存期都沒有得到啥***。而當雙管齊下(xià)，接受PCC1與MIT聯合治療時，與MIT單藥治療相比，小(xiǎo)鼠腫瘤縮小(xiǎo)55.2%，中(zhōng)位生(shēng)存期延長48.1%；與安慰劑組相比，小(xiǎo)鼠更是腫瘤縮小(xiǎo)74.9%。

對此孫宇和他的團隊解釋道，這是因爲衰老細胞有促癌作用，化療後腫瘤中(zhōng)的衰老細胞會大(dà)幅度增加，而PCC1的治療能夠及時将它們清除掉。所以雖然單獨使用PCC1治療既不能抑制腫瘤生(shēng)長、也不能延長生(shēng)存期，但與化療藥物(wù)的聯合治療卻能迸發火(huǒ)花，加強化療藥物(wù)的治療效果。

左：GSE+MIT時，抑癌效果***

右：MIT治療下(xià)，腫瘤中(zhōng)衰老細胞變多；而MIT+PCC1可以完美解決這一(yī)點

總的來說，孫宇和他的團隊發現葡萄籽提取物(wù)中(zhōng)的原花青素C1（PCC1），能夠***地清除多種類型、多種誘因（複制、緻癌基因、輻射、化療）的衰老細胞，且在一(yī)定濃度内（＜600μM）對增殖細胞沒有毒性。

PCC1不僅能夠在緩解衰老對生(shēng)理機能的負面影響的基礎上，延長小(xiǎo)鼠的剩餘健康壽命，甚至還能與化療藥物(wù)搭檔，大(dà)大(dà)提升化療藥物(wù)的功效。

值得一(yī)提的是，間歇性服用senolytics類藥物(wù)可能會降低患者出現不良狀況的風險，***限度地減少藥物(wù)的脫靶效應，并防止衰老細胞産生(shēng)耐藥性。而在這項研究的小(xiǎo)鼠實驗中(zhōng)，孫宇和他的團隊觀察到PCC1的給藥時間具有靈活性， 使得PCC1走向臨床應用又(yòu)近了一(yī)步。

也許真的有***，延年益壽也會觸手可及？