體(tǐ)内維生(shēng)素D水平較低的朋友們，你們可能得認真對待補充維生(shēng)素D這件事兒了。

近日，來自劍橋大(dà)學醫學研究委員(yuán)會生(shēng)物(wù)統計單元的Dr. Stephen Burgess研究團隊在《柳葉刀·糖尿病和内分(fēn)泌學》雜(zá)志(zhì)上發表了一(yī)項維生(shēng)素D相關研究的重要成果[1]。

他們對33項前瞻性研究的數據進行了彙總分(fēn)析，這一(yī)觀察性研究結果提示，血液中(zhōng)維生(shēng)素D代謝産物(wù)25羟維生(shēng)素D（25[OH]D）的濃度較低與冠心病、卒中(zhōng)及全因死亡風險升高相關。

孟德爾随機化研究則表明，在維生(shēng)素D缺乏（25[OH]D濃度<25 nmol/L）的人群中(zhōng)，遺傳預測的25[OH]D濃度每增加10 nmol/L，全因死亡風險降低31%。更精細的分(fēn)組分(fēn)析提示，二者的反向的因果關聯在遺傳預測的25[OH]D<40 nmol/L的範圍内均成立。

這一(yī)研究的意義在于，首次發現了在維生(shēng)素D水平較低的群體(tǐ)中(zhōng)，25[OH]D濃度和全因死亡之間存在着遺傳學上的因果關聯證據。可用于啓發、改良未來的維生(shēng)素D補充試驗的設計，并對相關疾病的預防策略提供思路和參考。

文章題圖

維生(shēng)素D是人體(tǐ)鈣磷代謝調節的必要組成部分(fēn)，既往的觀察性研究提示，維生(shēng)素D缺乏和心血管等疾病的發生(shēng)及全因死亡風險升高有關[2-3]。但蹊跷的是，這些關聯在維生(shēng)素D補充劑的随機對照試驗中(zhōng)并未得到體(tǐ)現[4]。

有研究者推測，這一(yī)現象可能緣于多數随機對照試驗并未考慮到受試者基線的維生(shēng)素D水平[5]。不過，不同血液濃度的25[OH]D和臨床事件之間的聯系究竟有何區别，目前尚不明确。

孟德爾随機化方法利用了“親代等位基因随機分(fēn)配給子代”的孟德爾遺傳規律，将基因型作爲工(gōng)具變量來分(fēn)析暴露因素與疾病之間的關聯，是推斷潛在因果關聯的利器。既往關于維生(shēng)素D的孟德爾随機化研究結論也存在分(fēn)歧[6-7]，且既往研究假定遺傳預測的25[OH]D和臨床事件之間爲線性劑量-反應關系，不符合觀察性研究中(zhōng)發現非線性趨勢[8]，這種不準确的假定可能影響結論的準确性。

孟德爾随機化方法的圖解

爲了更精準地分(fēn)析維生(shēng)素D濃度和心血管事件、卒中(zhōng)、全因死亡等結局的關聯，Stephen Burgess研究團隊開(kāi)展了迄今爲止***規模的、個體(tǐ)水平數據的meta分(fēn)析，同時開(kāi)展分(fēn)層的孟德爾随機化研究來明确25[OH]D濃度和臨床事件間可能的因果關聯。

Stephen Burgess團隊使用了英國生(shēng)物(wù)銀行（UK Biobank）、歐洲癌症和營養心血管疾病前瞻性調查研究（EPIC-CVD）、維生(shēng)素D研究協作組（VitDSC）、哥本哈根人群研究等來源的數據。這些研究群體(tǐ)有着8.8-21.4年不等的中(zhōng)位随訪時間。觀察性分(fēn)析納入了500962例參與者，孟德爾研究則包括了386406例參與者。主要結局包括冠心病、卒中(zhōng)和全因死亡。

研究者使用逆方差加權随機效應meta分(fēn)析來合并不同研究的風險比，考慮了與25[OH]D密切相關并與維生(shēng)素D的運輸、代謝和合成有關的四個基因區域的遺傳變異，并用逐步法篩選。根據UK Biobank中(zhōng)25[OH]D濃度的遺傳變異的條件關聯計算遺傳風險評分(fēn)。使用Logistic回歸/線性回歸估計遺傳學關聯。除整體(tǐ)人群外(wài)，本研究也對不同殘差25[OH]D濃度分(fēn)層下(xià)的因果關聯進行了分(fēn)析。

觀察性研究結果提示，低濃度的25[OH]D和冠心病、卒中(zhōng)、全因死亡、心血管病死亡、腫瘤死亡、非心血管和腫瘤死亡的風險升高存在顯著關聯。

25[OH]D和結局的觀察性研究結果

孟德爾随機化分(fēn)析結果表明，按照殘差濃度對25[OH]D進行分(fēn)層後，維生(shēng)素D缺乏（25[OH]D<25 nmol/L）和全因死亡率存在顯著的反向的因果關聯。遺傳預測的25[OH]D濃度每增加10 nmol/L，全因死亡風險降低31%（比值比：0.69，P<0.0001）。

25[OH]D和首要結局的孟德爾随機化分(fēn)析結果

這一(yī)關聯在心血管病死亡率、非心血管病和腫瘤死亡率作爲結局時，同樣具備統計學顯著性。

25[OH]D和其他臨床結局的孟德爾随機化分(fēn)析結果

更精細的分(fēn)組分(fēn)析提示，遺傳預測的25[OH]D濃度升高和全因死亡風險降低的反向的因果關聯，在殘差25[OH]D濃度<40 nmol/L的範圍内均成立。

更精細分(fēn)組的孟德爾随機化研究結果

值得一(yī)提的是，這個研究使用了超過50萬人的數據，且聯合應用多種統計學方法，保證了結論的可靠性。此外(wài)，孟德爾随機化避免了因果倒置的可能，減少了混雜(zá)因素的影響。

當然，本研究也存在一(yī)定的局限性。例如，維生(shēng)素D相關的工(gōng)具變量可能并非***選擇，部分(fēn)研究中(zhōng)遺傳數據相對較少，使得數據的利用受到了一(yī)定程度的限制等。另外(wài)，本研究相對單一(yī)的種族構成也可能限制未來結果的推廣。

總的來說，這個研究通過對參與者的25[OH]D水平分(fēn)層分(fēn)析，找到了既往RCT屢屢碰壁的可能原因：維生(shēng)素D補充劑對基線25[OH]D水平不同的受試者效果差異較大(dà)。對于那些基線維生(shēng)素D水平較低的人而言，維生(shēng)素D補充劑或許有一(yī)定的價值。

這個研究還提醒臨床醫生(shēng)，對全因死亡、心血管病死亡、卒中(zhōng)等不良臨床結局進行分(fēn)析和幹預時，或許也要考慮到諸如維生(shēng)素D等有因果關聯的因素作爲靶點。也許在某些特定人群中(zhōng)，簡單的營養補充劑或生(shēng)活方式幹預，長期來講要遠遠強過藥物(wù)和手術的效果。本研究和未來的類似研究，也許能爲臨床疾病的幹預提供新的思路和依據。